ANTIHISTAMIN

Histamin

Di dalam semua organ dan jaringan tubuh terdapat histamin, suatu persenyawaan amino, yang merupakan hasil biasa dari pertukaran zat. Histamin ini dibentuk di dalam usus oleh bakteri-bakteri atau didalam jaringan-jaringan oleh enzim histidin-dekarboksilase, bertolak dari histidin (suatu asam amino) dengan mengeluarkan karbondioksida nya (proses dekarboksilasi) menjadi histamin.

Juga sinar matahari, khususnya sinar ultra violet, dapat mengakibatkan terbentuknya histamin. Hal ini merupakan sebab dari kepekaan seseorang terhadap cahaya matahari.

Histamin memiliki khasiat farmakologi yang hebat, antara lain dapat menyebabkan vasodilatasi yang kuat dari kapiler-kapiler, serentak dengan konstriksi (penciutan) dari vena-vena dan arteri-arteri, sehingga mengakibatkan penurunan tekanan darah perifer. Sehubungan dengan sirkulasi darah yang tidak sempurna ini, maka diuresis dihalangi. Juga permeabilitas dari kapiler-kapiler menjadi lebih tinggi, artinya lebih mudah ditembusi, sehingga cairan dan protein-protein plasma dapat mengalir ke cairan diluar sel dan menyebabkan udema. Disamping ini organ-organ yang memiliki otot-otot licin, sebagai kandungan dan saluran lambung usus, mengalami konstriksi, sehingga menimbulkan rasa nyeri, muntah-muntah, diare. Begitu pula di paru-paru terjadi konstriksi dari ranting-ranting tenggorok (bronchioli) dengan akibat nafas menjadi sesak (dyspnoe) atau timbulnya serangan asma (bronchiale).

Histamin juga mempertinggi sekresi kelenjar-kelenjar, misalnya ludah, asam dan getah lambung, air mata dan juga adrenalin. Dalam keadaan normal jumlah histamin dalam darah adalah sedikit sekali, sehingga tidak menimbulkan efek-efek tersebut diatas. Histamin yang berlebihan diuraikan oleh enzim histaminase (=diamino-oksidase) yang terdapat pada ginjal, paru-paru, selaput lendir usus, dan jaringan-jaringan lainnya.

Alergi

Bilamana suatu protein tertentu dimasukkan ke dalam aliran darah kita, maka zat asing ini mengakibatkan terbentuknya protein-protein spesifik, yang disebut “antibodies”. Apabila kemudian protein yang sama itu, yang disebut “antigen”, masuk lagi ke dalam tubuh kita maka terjadilah reaksi antara antibody dan antigen. Sebagai akibat dari reaksi ini, histamin yang berada diantara sel-sel dalam keadaan inaktif dibebaskan, mungkin dibawah pengaruh “serotonin”, suatu hormon saraf yang banyak terdapat didalam sel-sel. Dengan demikian kadar histamin dalam darah naik secara mendadak, sehingga mengakibatkan efek-efek farmakologi seperti diuraikan diatas.

Keadaan ini dinamakan “alergi” dan gejala-gejalanya berkisar dari gatal-gatal (urticaria, eczema) yang bersifat ringan hingga demam, muntah-muntah, diarrea dan “reaksi-reaksi anafilaksi” yang hebat dan mematikan (ana = tanpa, phylaxis = perlindungan; dalam arti kata, bahwa pemberian protein yang pertama meninggalkan badan tanpa perlindungan terhadap pemberian protein selanjutnya).

Dalam pada ini termasuk juga gejala hebat yang disebut “shock”, dan disebabkan antara lain oleh cedera-cedera besar dan luka-luka terbakar hebat. Shock ini diakibatkan oleh pengaruhnya histamin yang dilepaskan oleh jaringan-jaringan mati.

Pada umumnya zat-zat yang berkhasiat sebagai antigen dan dengan demikian menimbulkan sensibilisasi (sensitasi) adalah protein-protein, tetapi juga polisakarida dan lemak-lemak yang bermolekuler tinggi dapat menyebabkan alergi. Begitu pula obat-obat kimiawi dengan berat molekul rendah, kadang-kadang mempunyai kerja antigenik, misalnya alkohol, penisilin dan sulfonamida-sulfonamida. Obat-obat ini diperkirakan berlaku sebagai “hapten”, yaitu bagian dari antigen yang menentukan spesifitas imunologinya, yang setelah bersenyawa dengan suatu protein darah dapat mendorong terbentuknya “antibodies” itu.

Tiap-tiap protein dapat menimbulkan sensibilisasi, misalnya protein-protein yang dimakan (udang, ikan dan sebagainya) atau yang masuk kedalam tubuh melalui saluran nafas (debu). Setelah sensibilisasi ini terjadi, maka hanya jumlah yang sangat kecil saja dari antigen spesifik yang sama, misalnya bekas-bekas protein dalam bentuk rambut hewan yang selalu ada dalam debu, dapat menimbulkan reaksi-reaksi alergi dan anafilaksi. Kini diterima oleh umum, bahwa kecenderungan akan sensibilasi adalah sifat yang turun-temurun.

Obat-obat anti-alergi

Dalam mencari obat-obat yang dapat memusnahkan atau melawan efek-efek histamin pada alergi, maka pertama-tama telah digunakan enzim histaminase yang terdapat dijaringan paru-paru, selaput lendir usus, hati dan terutama didalam plasenta. Kadar histaminase ini dalam tubuh menurun pada keadaan-keadaan alergi. Hasil pengobatan dengan enzim ini mengecewakan, karena dengan sendirinya mudah terurai.

Kemudian digunakan obat-obat simpatomimetic yang dalam khasiatnya merupakan antagonis dari histamin yang dapat dianggap sebagai suatu zat parasimpatolitic seperti asetilcholin. Ternyata bahwa obat-obat ini, yaitu efedrin, fenilpropanolamin dan terutama adrenalin manjur sekali untuk menghilangkan gejala dari reaksi-reaksi alergi dan anafilaksi.

Akhirnya baru ditemukan zat-zat antihistaminik yang sangat berguna untuk meringankan gejala gejala alergi.

Sifat-sifat dan mekanisme kerja antihistaminika

Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghindarkan efek atas tubuh dari histamin yang berlebihan, sebagaimana terdapat pada gangguan-gangguan alergi.

Bila dilihat dari rumus molekulnya, bahwa inti molekulnya adalah etilamin, yang juga terdapat dalam molekul histamin. Gugusan etilamin ini seringkali berbentuk suatu rangkaian lurus, tetapi dapat pula merupakan bagian dari suatu struktur siklik, misalnya antazolin.

Antihistaminika tidak mempunyai kegiatan-kegiatan yang tepat berlawanan dengan histamin seperti halnya dengan adrenalin dan turunan-turunannya, tetapi melakukan kegiatannya melalui persaingan substrat atau ”competitive inhibition”. Obat-obat inipun tidak menghalang-halangi pembentukan histamin pada reaksi antigen-antibody, melainkan masuknya histamin kedalam unsur-unsur penerima didalam sel (reseptor-reseptor) dirintangi dengan menduduki sendiri tempatnya itu. Dengan kata lain karena antihistaminik mengikat diri dengan reseptor-reseptor yang sebelumnya harus menerima histamin, maka zat ini dicegah untuk melaksanakan kegiatannya yang spesifik terhadap jaringan-jaringan. Dapat dianggap etilamin lah dari antihistaminica yang bersaing dengan histamin untuk sel-sel reseptor tersebut.

Penggunaan

Pada pengobatan dari berbagai gangguan alergi dan anafilaksi, antihistaminica dapat menghilangkan sebagian besar dari gejala-gejala tanpa melenyapkan sebab-sebab utamanya. Meskipun kerjanya tidak begitu lengkap dan cepat seperti adrenalin atau aminofilin, namun obat-obat antihistaminic kini banyak digunakan untuk mengobati keadaan-keadaan alergi. Misalnya pada keadaan gatal-gatal (“kaligata”), urticaria karena makanan (udang) atau obat-obat tertentu (asetosal, penisilin), dan penyakit serum (“serum sickness”) setelah suntikan dengan suatu serum asing. Juga untuk mencegah atau mengurangi reaksi-reaksi alergi, seringkali diberikan antihistaminica satu jam sebelum dilakukan penyuntikan dengan suatu antigen spesifik (misalnya serum, penisilin). Untuk mengobati penyakit asma (bronchiale), antihistaminika tidak begitu berkhasiat, karena hanya dapat meringankan saja gejala-gejalanya.

Penggunaan lainnya adalah sebagai obat anti emetik yang dapat melawan rasa mual dan muntah-muntah pada mabuk perjalanan (“motion sickness”) dan selama hamil (“morning-sickness”, hyperemesis gravidarum).

Untuk maksud ini biasanya digunakan garam klorotheofilinatnya, misalnya difenhidramin dan promethazin klorotheofilinat, yang lebih berkhasiat daripada persenyawaan-persenyawaan induknya.

Disamping peranannya dalam persaingan substrat dengan histamin, antihistaminika juga memiliki khasiat antikolinergik lemah dan kegiatan vasokonstriksi. Berdasarkan hal ini antihistaminika seringkali digunakan untuk meringankan gejala “common cold” misalnya selesma, dengan atau tanpa dikombinasi dengan analgetika. Begitu pula banyak sirop batuk mengandung obat-obat ini, guna mengurangi rasa gatal di tenggorokan.

Antihistaminica juga berkhasiat terhadap vertigo (pusing-pusing) dengan jalan menekan kegiatan reseptor-reseptor saraf vestibuler di bagian dalam telinga dan merintangi kegiatan kolinergik sentral. Dalam hal ini antihistaminica yang sering digunakan adalah sinarizin, siklizin, dimenhidrinat, meklozin dan promethazin.

Antihistaminica dapat diberikan secara oral atau parenteral dengan resorpsi yang baik. Pada pemberian oral, efek mulai tampak setelah 15 - 30 menit, sedangkan pada umumnya lama kerjanya hanya lebih kurang 4 jam, terkecuali promethazin, meklizin dan buklizin, yang memiliki kerja panjang (lebih kurang 16 jam).

Khasiat dan terutama dosisnya, juga toleransi untuk obat-obat ini adalah sangat individual; suatu antihistaminica yang manjur untuk mengobati A dengan dosis kecil, mungkin sama sekali tidak ada efeknya untuk mengobati penyakit yang sama pada B.

Dosis

Pada umumnya antihistaminica diberikan oral 3 – 4 kali sehari 1 satuan dosis (tablet, kapsul). Hanya pada obat-obat yang memiliki kerja panjang (promethazin) cukup dengan 1 – 2 dosis sehari. Untuk pheniramina dosisnya adalah lebih kecil, yaitu 3 - 4 kali sehari 2 - 4 mg.

Efek – sampingan

Karena antihistaminika juga memiliki khasiat menekan pada susunan saraf pusat, maka efek sampingan yang terpenting adalah sifat menenangkan dan menidurkan. Sifat sedatif ini adalah paling kuat pada diphenhidramin dan promethazin, dan sangat ringan pada pirilamin dan klorfeniramin. Kadang-kadang terdapat stimulasi dari pusat, misalnya pada fenindamin. Guna melawan sifat-sifat ini yang seringkali tidak diinginkan pemberian antihistaminika dapat disertai suatu obat perangsang pusat, sebagai amphetamin. Kombinasi dengan obat-obat pereda dan narkotika sebaiknya dihindarkan.

Efek sampingan lainnya adalah agak ringan dan merupakan efek daripada khasiat parasimphatoliticnya yang lemah, yaitu perasaan kering di mulut dan tenggorokan, gangguan-gangguan pada saluran lambung usus, misalnya mual, sembelit dan diarrea. Pemberian antihistaminika pada waktu makan dapat mengurangi efek sampingan ini.

Perintang-perintang reseptor-reseptor – H2

Antihistaminika yang dibicarakan diatas ternyata tidak dapat melawan seluruh efek histamin, misalnya penciutan otot-otot licin dari bronchia dan usus serta dilatasi pembuluh-pembuluh perifer dirintangi olehnya, dimana efeknya berlangsung melalui jenis reseptor tertentu yang terdapat dipermukaan sel-sel efektor dari organ-organ bersangkutan yang disebut reseptor-reseptor H1. Sedangkan efek terhadap stimulasi dari produksi asam lambung berlangsung melalui reseptor-reseptor lain, yaitu reseptor-reseptor H2 yang terdapat dalam mukosa lambung.

Penelitian-penelitian akan zat-zat yang dapat melawan efek histamin H2 tersebut telah menghasilkan penemuan suatu kelompok zat-zat baru yaitu antihistaminika reseptor-reseptor H2 atau disingkat H2- blockers seperti burimamida, metiamida dan simetidin. Zat-zat ini merupakan antagonis-antagonis persaingan dari histamin, yang memiliki afinitas besar terhadap reseptor-reseptor H2 tanpa sendirinya memiliki khasiat histamin. Dengan menduduki reseptor-reseptor tersebut, maka efek histamin dirintangi dan sekresi asam lambung dikurangi.

Dari ketiga obat baru tersebut hanya simetidin digunakan dalam praktek pada pengobatan borok-borok lambung dan usus. Obat-obat lambung burimamida kurang kuat khasiatnya dan resorpsinya dari usus buruk sedangkan metiamida diserap baik, tetapi toksis bagi darah (agranulocytosis).

Penggolongan

Antihistaminika dapat digolongkan menurut struktur kimianya sebagai berikut :

A. Persenyawaan-persenyawaan aminoalkileter (dalam rumus umum X = O) difenhidramin dan turunan-turunannya; klorfenoksamin (Systral), karbinoksamin (Rhinopront), feniltoloksamin dalam Codipront. Persenyawaan-persenyawaan ini memiliki daya kerja seperti atropin dan bekerja depresif terhadap susunan saraf pusat. Efek sampingannya: mulut kering, gangguan penglihatan dan perasaan mengantuk.

B. Persenyawaan-persenyawaan alkilendiamin (X = N) tripelenamin, antazolin, klemizol dan mepiramin.

Kegiatan depresif dari persenyawaan ini terhadap susunan saraf pusat hanya lemah. Efek sampingannya: gangguan lambung usus dan perasaan lesu.

C. Persenyawaan-persenyawaan alkilamin (X = C) feniramin dan turunan-turunannya, tripolidin.

Didalam kelompok antihistaminika ini terdapat zat-zat yang memiliki kegiatan merangsang maupun depresif terhadap susunan saraf pusat.

D. Persenyawaan-persenyawaan piperazin: siklizin dan turunan-turunannya, sinarizin. Pada percobaan binatang beberapa persenyawaan dari kelompok ini ternyata memiliki kegiatan teratogen, yang berkaitan dengan struktur siklis etilaminnya. Walaupun sifat teratogenic ini tidak dapat dibuktikan pada manusia, namun sebaiknya obat-obat demikian tidak diberikan pada wanita hamil.

1. Difenhidramin : Benadryl (Parke Davis)

Disamping khasiat antihistaminiknya yang kuat, difenhidramin juga bersifat spasmolitik sehingga dapat digunakan pada pengobatan penyakit parkinson, dalam kombinasi dengan obat-obat lain yang khusus digunakan untuk penyakit ini.

Dosis : oral 4 kali sehari 25 - 50 mg, i.v. 10-50 mg
• Dimenhidrinat: difenhidramin-8-klorotheofilinat, Dramamin (Searle), Antimo (Phapros).

Pertama kali digunakan pada mabuk laut (“motion sickness”) dan muntah-muntah sewaktu hamil.

Dosis : oral 4 kali sehari 50 - 100 mg, i.m. 50 mg.
• Metildifenhidramin : Neo-Benodin (Brocades)
Adalah derivat, yang khasiatnya sama dengan persenyawaan induknya, tetapi sedikit lebih kuat.
Dosis : oral 3 kali sehari 20 – 40 mg.

2. Tripelenamin : Pyribenzamin (Ciba-Geigy), Azaron (Organon)

Rumus bangun dari zat ini menyerupai mepiramin, tetapi tanpa gugusan metoksil (OCH3).

Khasiatnya sama dengan difenhidramin, hanya efek sampingannya lebih sedikit.

Dosis : oral 3 kali sehari 50 - 100 mg.

3. Antazolin : fenazolin, Antistine (Ciba-Geigy)

Khasiat antihistaminiknya tidak begitu kuat seperti yang lain, tetapi kebaikannya terletak pada sifatnya yang tidak merangsang selaput lendir. Maka seringkali digunakan untuk mengobati gejala-gejala alergi pada mata dan hidung (selesma) Antistine-Pirivine, Ciba Geigy

Dosis : oral 2 – 4 kali sehari 50 - 100 mg

4. Feniramin : profenpiridamin, Avil (hoechst)
Terutama digunakan sebagai garam p-aminosalisilatnya
Dosis : oral 3 kali sehari 25 mg

* klorfenamin (klorfeniramin, Methyrit-SKF; CTM, KF; Pehaclor, Phapros)

adalah derivat klor, Substitusi dari satu atom klor pada molekul feniramin meningkatkan khasiatnya 20 kali lebih kuat, tetapi derajat toksisitasnya praktis tidak berubah. Efek sampingan dari obat ini hanya sedikit dan tidak memiliki sifat menidurkan.

Dosis : oral 4 kali sehari 2 – 8 mg, parenteral 5 – 10 mg.

* deksklorfeniramin (Polaramin, Schering)

adalah d- isomer dari klorfeniramin (terdiri dari suatu campuran rasemis) yang terutama bertanggung jawab untuk kegiatan antihistaminiknya.

Toksisitasnya dari campuran d-isomer ini tidak melebihi daripada campuran rasemiknya.
Dosis : oral 3 kali sehari 2 mg.

5. Siklizin : Marezin (Burroughs Welcome)
Zat ini khusus digunakan sebagai obat mabuk perjalanan.
Dosis : oral 3 kali sehari 50 mg
* meklozin (meclizin,Suprinal)

Sifat antihistaminiknya kuat dan terutama digunakan untuk menghindarkan dan mengobati perasaan mual karena mabuk jalan dan pusing-pusing (vertigo). Mulai bekerjanya lambat, tetapi berlangsung lama (9 – 24 jam).

Berhubung dengan peristiwa thalidomide, zat ini dilarang penggunaannya di Indonesia.

Kerja teratogennya hingga kini belum dibuktikan.

6. Sinarizin : Cinnipirine(ACF), Stugeron (Jansen)

Adalah suatu antihistaminika dengan daya kerja lama dan sedikit saja sifat menidurkan. Disamping ini juga memiliki sifat menghilangkan rasa pusing-pusing, maka sangat efektif pada bermacam-macam jenis vertigo (dizzines, tujuh keliling); mekanisme kerjanya belum diketahui.

Selain itu sinarizin memiliki khasiat kardiovaskuler, yakni melindungi jantung terhadap rangsangan-rangsangan iritasi dan konstriksi. Perdarahan di pembuluh-pembuluh otak dan perifer (betis, kaki, tangan) diperbaiki dengan jalan vasodilatasi, tetapi tanpa menyebabkan tachycardia dan hipertensi secara reflektoris seperti halnya dengan vasodilator-vasodilator lainnya.

Dosis : pada vertigo 1 – 3 kali sehari 25 - 50 mg, untuk memperbaiki sirkulasi: oral 3 kali sehari 75 mg

* primatour (ACF) adalah kombinasi dari sinarizin 12,5 mg dan klorsiklizin HCl 25 mg.

Preparat ini adalah kombinasi dari dua antihistaminika dengan kerja yang panjang dan Singkat.

Obat ini khusus digunakan terhadap mabuk jalan dan mulai kerjanya cepat,

yaitu ¼ sampai ½ jam dan berlangsung cukup lama.
Dosis : dewasa 1 tablet.

7. Oksomemazin : Doxergan, Toplexil (Specia)

Adalah suatu persenyawaan fenothiazin dengan khasiat antihistaminikum yang sangat kuat, tetapi toksisitasnya rendah.

Penggunaan dan efek sampingannya sama seperti antihistaminika lain dari golongan fenothiazin.
Dosis : 10 – 40 mg seharinya

8. Promethazin : Phenergan (Rhodia)

Persenyawaan fenothiazin ini adalah antihistaminikum yang kuat dan memiliki kegiatan yang lama (16 jam).

Memiliki kegiatan potensiasi untuk zat-zat penghalang rasa nyeri (analgetika) dan zat-zat pereda (sedativa).

Berhubung sifat menidurkannya yang kuat maka sebaiknya diberikan pada malam hari.

Dosis : oral 3 kali sehari 25 – 50 mg; parenteral 25 mg lazimnya sampai 1 mg per Kg berat badan

* promethazin-8-klorotheofilinat (Avomin)

adalah turunan dari promethazin yang memiliki khasiat dan penggunaan yang sama dengan dimenhidrinat,

tetapi tanpa efek menidurkan.

9. Thiazinamium : Multergan (Specia)

Disamping khasiatnya sebagai antihistaminikum juga memiliki khasiat anticholinergic yang kuat, sehingga banyak dugunakan pada asma bronchiale dengan sekresi yang berlebihan.

10. Siproheptadin : Periactin (Specia)
Persenyawaan piperidin ini adalah suatu antihistaminikum dengan khasiat antikolinergik lemah dan merupakan satu-satunya zat penambah nafsu makan tanpa khasiat hormonal.

Zat ini merupakan antagonis serotonin seperti zat dengan rumus pizotifen (Sandomigran), sehingga dianjurkan sebagai obat interval pada migrain.

Efek sampingannya : perasaan mengantuk, pusing-pusing, mual dan mulut kering.

Tidak boleh diberikan pada penderita glaucoma, retensi urine dan pada wanita hamil.

11. Mebhidrolin : Incidal (Bayer)

Mengandung 50 mg zat aktif, yakni suatu antihistaminicum yang praktis tidak memiliki sifat- sifat menidurkan.

Dosis : rata-rata 100 – 300 mg seharinya